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抑制流感病毒活性的板蓝根凝集素

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抑制流感病毒活性的板蓝根凝集素

(2014Trans助研梦想基金彭老师项目)


       流感是由流感病毒引起的急性呼吸传染病,每年季节性流感的传播严重威胁着人类健康并造成重大经济损失,流感已不仅仅是医学问题,它已成为全世界所关注的社会和经济问题。流感病毒的不可预测性及其致病性致使防控流感成为医学研究的重点与难点。



       近些年来,包括手足口病、SARS、禽流感、埃博拉在内的病毒感染性疾病的发病率呈上升趋势,此类病毒感染性疾病具有发病骤急、病情险恶、症状相似、传染性强、易于流行等特征,属于传统中医学“瘟疫”、“时疫”、“疫毒”的范畴。

       鉴于疫苗研发相对滞后,以流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂为代表的抗病毒药物成为迄今抵抗流感最有效的策略。Zanamivir (Relenza○R中文名:瑞乐沙)和Oseltamivir (Tamiflu○R中文名:达菲)等NA的竞争性抑制剂为大流感和季节性流感的预防和治疗提供了重要保障。然而,口服Zanamivir的生物利用率 低,造成给药不便;且随着给药的增多,Oseltamivir耐药毒株频现。

       Oseltamivir耐药毒株的增多以及Zanamivir 无法口服的缺陷使得开发新型流感病毒抑制剂成为当务之急,目前多种新型NA抑制剂已经上市或正在进行临床试验。如Peramivir现已在日本和韩国上 市,在美国己进入三期临床试验;Laninamivir(CS-8958为其前药)于2010年在日本被批准上市;以Oseltamivir carboxylate为模板合成了一种新型NA抑制剂:MS-257。还有很多科学工作者正通过模拟的手段设计流感病毒NA的特异性抑制剂,如根据 VN04N1的150-洞设计了一些新型NA抑制剂,经计算与NA的亲和力增加,体内试验结果有待验证。

       目前,人们主要在生物制剂和天然药物两个领域寻找更新更好的抗病毒药物。生物制剂的研究很有前景,但周期长,投资大;随着近年对天然药物抗病毒研究深入,从天然药物中提取单体化合物进行抗病毒研究,筛选出高效低毒的抗病毒天然药物是当前抗病毒研究热点之一。

       板蓝根为我国使用历史悠久的传统中药材,具有清热解毒、凉血利咽之功效,中医临床作为抗病毒感染药物疗效确切。国内外对板蓝根的成分、药理等方面进行了深入的研究,体外细胞试验有直接抑制病毒作用及抑制诱导细胞凋亡作用。但板蓝根成分复杂,其抗病毒活性部位及活性成分一直未得到很清晰的阐明。问题主要是在抗 病毒试验中采用的是提取物或提取分离物,而不是标准品或纯品,这样就会存在物质成分的差异性。只有获得纯度更高的试验材料进行研究才可以保证研究结果的可靠性。



        那么,究竟是什么成分对病毒具有抑制作用呢?

       板蓝根体外试验表明,其可以抑制流感病毒神经氨酸酶的活性,且其抗流感病毒活性与凝集活性存在正相关。凝集素是一类广泛分布于动物、植物和微生物中的非免疫来源的糖结合蛋白,其结构中至少含有一个非催化结构域能可逆地结合特异性糖类或糖蛋白、糖脂表面糖基,而不改变糖类的结构,板蓝根凝集素属于植物凝集素分类中的木菠萝家族。植物凝集素可借助对糖基特异的识别和可逆结合的特点,发挥阻断病毒与细胞的融合起到抗病毒作用。有研究表明板蓝根提取物进入血液,结合到红细胞的膜蛋白,并对细胞起到保护作用,板蓝根抗病毒的机理可能与板蓝根对蛋白具有强吸附作用有关。因此,有研究者提出板蓝根凝集素或许在抗病毒方面扮演着更为重要的角色并进行了研究。

       但板蓝根凝集素在板蓝根中的含量很低,通过传统的提取分离方法获得高纯度的凝集素非常困难,而且耗费大量的时间和原药材。

       聊城大学药学院的彭老师课题组根据Genbank公布的板蓝根凝集素基因序列,采用重组技术,利用合适的外源蛋白表达系统希望在短时间获得纯度比较高的重组板蓝根凝集素,获得纯度更高的试验材料进而保证研究结果的可靠性,也为继续深入研究板蓝根凝集素在抗病毒领域中的作用,开拓出一条性价比高、安全、可靠的途径。

       项目以期阐明板蓝根中具有预防和治疗流感病毒的有效成分及作用机制,找到与NA作用的有效位点,为流感病毒的防治发现新药物。研究结果将为新型抗流感药物的开发提供新思路,为筛选出可供临床试验的抗流感药物提供理论依据。


专家评语:

       本课题具有一定的创新性,技术路线清晰、合理,具有可操作性。流感尤其是季节性流感威胁人类的健康,中药复方制剂在治疗流感中发挥了极为重要的作用,但是中药给国民生产带来的经济效应与优良的治疗效果却不相称,中药的现代化成为摆在研究工作者面前的重要题目。本课题以板蓝根凝集素为对象,研究其与流感病毒神经氨酸的相互作用机制,并采用生物信息学方法分析它们可能的作用位点,为开发基于凝集素的抗病毒药物提供了技术和理论指导。